Pengenalan
Dalam erti kata farmaseutikal, bilik bersih merujuk kepada bilik yang memenuhi spesifikasi aseptik GMP. Disebabkan oleh keperluan ketat penaiktarafan teknologi pembuatan pada persekitaran pengeluaran, bilik bersih makmal juga dikenali sebagai "penjaga pembuatan mewah".
1. Apakah bilik bersih itu?
Bilik bersih, juga dikenali sebagai bilik bebas habuk, biasanya digunakan sebagai sebahagian daripada pengeluaran perindustrian profesional atau penyelidikan saintifik, termasuk pembuatan farmaseutikal, litar bersepadu, paparan CRT, LCD, OLED dan mikro LED, dan sebagainya.
Bilik bersih direka bentuk untuk mengekalkan tahap zarah yang sangat rendah, seperti habuk, organisma bawaan udara atau zarah yang mengewap. Secara khususnya, bilik bersih mempunyai tahap pencemaran terkawal, yang ditentukan oleh bilangan zarah setiap meter padu pada saiz zarah yang ditentukan.
Bilik bersih juga boleh merujuk kepada mana-mana ruang pembendungan yang diberikan di mana langkah-langkah ditetapkan untuk mengurangkan pencemaran zarah dan mengawal parameter persekitaran lain seperti suhu, kelembapan dan tekanan. Dalam erti kata farmaseutikal, bilik bersih ialah bilik yang memenuhi keperluan spesifikasi GMP yang ditakrifkan dalam spesifikasi aseptik GMP. Ia merupakan gabungan reka bentuk kejuruteraan, pembuatan, kemasan dan kawalan operasi (strategi kawalan) yang diperlukan untuk menukar bilik biasa kepada bilik bersih. Bilik bersih digunakan dalam banyak industri, di mana zarah kecil boleh memberi kesan buruk kepada proses pengeluaran.
Bilik bersih berbeza-beza dari segi saiz dan kerumitan dan digunakan secara meluas dalam industri seperti pembuatan semikonduktor, farmaseutikal, bioteknologi, peranti perubatan dan sains hayat, serta pembuatan proses kritikal yang biasa digunakan dalam aeroangkasa, optik, tentera dan Jabatan Tenaga.
2. Pembangunan bilik bersih
Bilik bersih moden telah dicipta oleh ahli fizik Amerika Willis Whitfield. Whitfield, sebagai pekerja Sandia National Laboratories, mereka bentuk reka bentuk asal untuk bilik bersih pada tahun 1966. Sebelum ciptaan Whitfield, bilik bersih awal sering menghadapi masalah dengan zarah dan aliran udara yang tidak dapat diramalkan.
Whitfield mereka bentuk bilik bersih dengan aliran udara yang tetap dan ditapis ketat untuk memastikan ruang bersih. Kebanyakan kemudahan pembuatan litar bersepadu di Silicon Valley dibina oleh tiga syarikat: MicroAire, PureAire dan Key Plastics. Mereka mengeluarkan unit aliran laminar, kotak sarung tangan, bilik bersih dan pancuran udara, serta tangki kimia dan meja kerja untuk pembinaan "proses basah" litar bersepadu. Ketiga-tiga syarikat itu juga merupakan perintis dalam penggunaan Teflon untuk senapang angin, pam kimia, penggosok, senapang air dan peralatan lain yang diperlukan untuk pengeluaran litar bersepadu. William (Bill) C. McElroy Jr. berkhidmat sebagai pengurus kejuruteraan, penyelia bilik penggubalan, QA/QC dan pereka bentuk untuk ketiga-tiga syarikat itu, dan reka bentuknya telah menambah 45 paten asal kepada teknologi pada masa itu.
3. Prinsip Aliran Udara Bilik Bersih
Bilik bersih mengawal zarah bawaan udara dengan menggunakan penapis HEPA atau ULPA, menggunakan prinsip aliran udara laminar (aliran sehala) atau turbulen (aliran bergelora, bukan sehala).
Sistem aliran udara laminar atau sehala mengarahkan udara yang ditapis dalam aliran malar ke bawah atau mendatar ke penapis yang terletak di dinding berhampiran lantai bilik bersih, atau dikitar semula melalui panel lantai berlubang yang dinaikkan.
Sistem aliran udara laminar biasanya digunakan lebih 80% daripada siling bilik bersih untuk mengekalkan udara yang malar. Keluli tahan karat atau bahan tidak menumpahkan udara lain digunakan untuk membina penapis dan hud aliran udara laminar bagi mengelakkan zarah berlebihan daripada memasuki udara. Aliran udara bergelora atau bukan sehala menggunakan hud aliran udara laminar dan penapis halaju bukan spesifik untuk memastikan udara di dalam bilik bersih bergerak secara berterusan, walaupun tidak semuanya dalam arah yang sama.
Udara kasar cuba menangkap zarah-zarah yang mungkin berada di udara dan menghalaunya ke lantai, di mana ia memasuki penapis dan meninggalkan persekitaran bilik bersih. Sesetengah tempat juga akan menambah bilik bersih vektor: udara dibekalkan di sudut atas bilik, penapis hepa berbentuk kipas digunakan, dan penapis hepa biasa juga boleh digunakan dengan saluran bekalan udara berbentuk kipas. Saluran udara balik ditetapkan di bahagian bawah sisi yang lain. Nisbah ketinggian kepada panjang bilik biasanya antara 0.5 dan 1. Bilik bersih jenis ini juga boleh mencapai kebersihan Kelas 5 (Kelas 100).
Bilik bersih memerlukan banyak udara dan biasanya berada pada suhu dan kelembapan yang terkawal. Untuk mengurangkan kos menukar suhu atau kelembapan ambien, kira-kira 80% udara dikitar semula (jika ciri-ciri produk membenarkan), dan udara yang dikitar semula ditapis terlebih dahulu untuk membuang pencemaran zarah sambil mengekalkan suhu dan kelembapan yang sesuai sebelum melalui bilik bersih.
Zarah-zarah bawaan udara (bahan pencemar) sama ada terapung. Kebanyakan zarah bawaan udara mendap secara perlahan-lahan, dan kadar penmendapan bergantung pada saiznya. Sistem pengendalian udara yang direka bentuk dengan baik harus menghantar udara bersih yang segar dan telah dikitar semula ke bilik bersih bersama-sama, dan membawa zarah-zarah keluar dari bilik bersih bersama-sama. Bergantung pada operasi, udara yang diambil dari bilik biasanya dikitar semula melalui sistem pengendalian udara, di mana penapis membuang zarah.
Jika proses, bahan mentah atau produk mengandungi banyak kelembapan, wap atau gas berbahaya, udara ini tidak boleh dikitar semula kembali ke bilik. Udara ini biasanya dihembus keluar ke atmosfera, dan kemudian 100% udara segar disedut ke dalam sistem bilik bersih dan dirawat sebelum memasuki bilik bersih.
Jumlah udara yang memasuki bilik bersih dikawal ketat, dan jumlah udara yang dikeluarkan juga dikawal ketat. Kebanyakan bilik bersih bertekanan, yang dicapai dengan memasuki bilik bersih dengan bekalan udara yang lebih tinggi daripada udara yang dikeluarkan dari bilik bersih. Tekanan yang lebih tinggi boleh menyebabkan udara bocor keluar dari bawah pintu atau melalui retakan atau jurang kecil yang tidak dapat dielakkan di mana-mana bilik bersih. Kunci kepada reka bentuk bilik bersih yang baik ialah lokasi pengambilan (bekalan) dan ekzos (ekzos) udara yang betul.
Apabila menyediakan bilik bersih, lokasi gril bekalan dan ekzos (pembalikan) harus menjadi keutamaan. Gril masuk (siling) dan balik (pada aras yang lebih rendah) harus terletak di sisi bertentangan bilik bersih. Jika pengendali perlu dilindungi daripada produk, aliran udara harus jauh dari pengendali. FDA AS dan EU mempunyai garis panduan dan had yang sangat ketat untuk pencemaran mikrob, dan plenum antara pengendali udara dan unit penapis kipas serta tikar melekit juga boleh digunakan. Untuk bilik steril yang memerlukan udara Kelas A, aliran udara adalah dari atas ke bawah dan adalah searah atau laminar, memastikan udara tidak tercemar sebelum ia bersentuhan dengan produk.
4. Pencemaran bilik bersih
Ancaman terbesar kepada pencemaran bilik bersih datang daripada pengguna itu sendiri. Dalam industri perubatan dan farmaseutikal, kawalan mikroorganisma adalah sangat penting, terutamanya mikroorganisma yang mungkin tertanggal dari kulit dan termendap ke dalam aliran udara. Mengkaji flora mikrob bilik bersih adalah sangat penting bagi ahli mikrobiologi dan kakitangan kawalan kualiti untuk menilai trend yang berubah-ubah, terutamanya untuk penyaringan strain tahan ubat dan penyelidikan kaedah pembersihan dan pembasmian kuman. Flora bilik bersih yang biasa terutamanya berkaitan dengan kulit manusia, dan terdapat juga mikroorganisma daripada sumber lain, seperti daripada persekitaran dan air, tetapi dalam kuantiti yang lebih kecil. Genera bakteria biasa termasuk Micrococcus, Staphylococcus, Corynebacterium dan Bacillus, dan genera kulat termasuk Aspergillus dan Penicillium.
Terdapat tiga aspek utama untuk memastikan bilik bersih bersih.
(1). Permukaan dalam bilik bersih dan peralatan dalamannya
Prinsipnya ialah pemilihan bahan adalah penting, dan pembersihan dan pembasmian kuman harian adalah lebih penting. Untuk mematuhi GMP dan mencapai spesifikasi kebersihan, semua permukaan bilik bersih harus licin dan kedap udara, dan tidak menghasilkan pencemaran sendiri, iaitu, tiada habuk, atau serpihan, tahan kakisan, mudah dibersihkan, jika tidak, ia akan menyediakan tempat untuk pembiakan mikrob, dan permukaannya harus kuat dan tahan lama, dan tidak boleh retak, pecah atau kemek. Terdapat pelbagai bahan untuk dipilih, termasuk panel dagad yang mahal, kaca, dan sebagainya. Pilihan terbaik dan tercantik ialah kaca. Pembersihan dan pembasmian kuman secara berkala harus dijalankan mengikut keperluan bilik bersih di semua peringkat. Kekerapannya boleh selepas setiap operasi, beberapa kali sehari, setiap hari, setiap beberapa hari, sekali seminggu, dan sebagainya. Adalah disyorkan agar meja operasi dibersihkan dan dibasmi kuman selepas setiap operasi, lantai harus dibasmi kuman setiap hari, dinding harus dibasmi kuman setiap minggu, dan ruang harus dibersihkan dan dibasmi kuman setiap bulan mengikut tahap bilik bersih dan piawaian dan spesifikasi yang ditetapkan, dan rekod harus disimpan.
(2). Kawalan udara di dalam bilik bersih
Secara amnya, adalah perlu untuk memilih reka bentuk bilik bersih yang sesuai, melakukan penyelenggaraan berkala, dan melakukan pemantauan harian. Perhatian khusus harus diberikan kepada pemantauan bakteria terapung di bilik bersih farmaseutikal. Bakteria terapung di dalam ruang diekstrak oleh pensampel bakteria terapung untuk mengekstrak isipadu udara tertentu di dalam ruang tersebut. Aliran udara melalui piring sentuh yang diisi dengan medium kultur tertentu. Piring sentuh akan menangkap mikroorganisma, dan kemudian piring tersebut diletakkan di dalam inkubator untuk mengira bilangan koloni dan mengira bilangan mikroorganisma di dalam ruang tersebut. Mikroorganisma dalam lapisan laminar juga perlu dikesan, menggunakan pensampel bakteria terapung lapisan laminar yang sepadan. Prinsip kerjanya adalah serupa dengan pensampelan ruang, kecuali titik pensampelan mesti diletakkan di lapisan laminar. Jika udara termampat diperlukan di dalam bilik steril, adalah juga perlu untuk melakukan ujian mikrob pada udara termampat. Menggunakan pengesan udara termampat yang sepadan, tekanan udara udara termampat mesti diselaraskan ke julat yang sesuai untuk mencegah pemusnahan mikroorganisma dan media kultur.
(3). Keperluan untuk kakitangan di bilik bersih
Kakitangan yang bekerja di bilik bersih mesti menerima latihan tetap dalam teori kawalan pencemaran. Mereka masuk dan keluar dari bilik bersih melalui kunci udara, pancuran udara dan/atau bilik persalinan, dan mereka mesti memakai pakaian yang direka khas untuk menutup kulit dan bahan cemar yang terdapat secara semula jadi pada badan. Bergantung pada pengelasan atau fungsi bilik bersih, pakaian kakitangan mungkin hanya memerlukan perlindungan mudah seperti kot makmal dan hud, atau ia mungkin ditutup sepenuhnya dan tidak mendedahkan sebarang kulit. Pakaian bilik bersih digunakan untuk mencegah zarah dan/atau mikroorganisma daripada dilepaskan dari badan pemakai dan mencemari alam sekitar.
Pakaian bilik bersih itu sendiri tidak boleh melepaskan zarah atau gentian untuk mengelakkan pencemaran alam sekitar. Jenis pencemaran kakitangan ini boleh mengurangkan prestasi produk dalam industri semikonduktor dan farmaseutikal, dan ia boleh menyebabkan jangkitan silang antara kakitangan perubatan dan pesakit dalam industri penjagaan kesihatan, contohnya. Peralatan pelindung bilik bersih termasuk pakaian pelindung, but, kasut, apron, penutup janggut, topi bulat, topeng, pakaian kerja/kot makmal, gaun, sarung tangan dan katil bayi, lengan baju dan penutup kasut dan but. Jenis pakaian bilik bersih yang digunakan harus mencerminkan bilik bersih dan kategori produk. Bilik bersih aras rendah mungkin memerlukan kasut khas dengan tapak yang licin sepenuhnya yang tidak akan berdiri di atas habuk atau kotoran. Walau bagaimanapun, atas sebab keselamatan, tapak kasut tidak boleh menyebabkan bahaya tergelincir. Pakaian bilik bersih biasanya diperlukan untuk memasuki bilik bersih. Kot makmal, penutup kepala dan penutup kasut yang ringkas boleh digunakan untuk bilik bersih Kelas 10,000. Untuk bilik bersih Kelas 100, pembalut seluruh badan, pakaian pelindung berzip, gogal, topeng, sarung tangan dan penutup but diperlukan. Di samping itu, bilangan orang di dalam bilik bersih perlu dikawal, dengan purata 4 hingga 6 m2/orang, dan operasi hendaklah lembut, mengelakkan pergerakan yang besar dan pantas.
5. Kaedah pembasmian kuman yang biasa digunakan untuk bilik bersih
(1). Pembasmian kuman UV
(2). Pembasmian kuman ozon
(3). Pembasmi kuman pensterilan gas termasuk formaldehid, epoksietana, asid peroksiasetik, asid karbol dan campuran asid laktik, dsb.
(4) Pembasmi kuman
Pembasmi kuman biasa termasuk alkohol isopropil (75%), etanol (75%), glutaraldehida, Klorheksidina, dan sebagainya. Kaedah tradisional untuk membasmi kuman bilik steril di kilang farmaseutikal Cina adalah dengan menggunakan pengasapan formaldehid. Kilang farmaseutikal asing percaya bahawa formaldehid mempunyai bahaya tertentu kepada tubuh manusia. Kini mereka biasanya menggunakan semburan glutaraldehida. Pembasmi kuman yang digunakan di bilik steril mesti disterilkan dan ditapis melalui membran penapis 0.22μm dalam kabinet keselamatan biologi.
6. Pengelasan bilik bersih
Bilik bersih dikelaskan mengikut bilangan dan saiz zarah yang dibenarkan bagi setiap isipadu udara. Nombor besar seperti "Kelas 100" atau "Kelas 1000" merujuk kepada FED-STD-209E, yang menunjukkan bilangan zarah 0.5μm atau lebih besar yang dibenarkan bagi setiap kaki padu udara. Piawaian ini juga membenarkan interpolasi; contohnya, SNOLAB dikekalkan untuk bilik bersih Kelas 2000. Kaunter zarah udara penyerakan cahaya diskret digunakan untuk menentukan kepekatan zarah bawaan udara yang sama atau lebih besar daripada saiz yang ditentukan di lokasi persampelan yang ditentukan.
Nilai perpuluhan merujuk kepada piawaian ISO 14644-1, yang menentukan logaritma perpuluhan bagi bilangan zarah 0.1μm atau lebih besar yang dibenarkan bagi setiap meter padu udara. Jadi, sebagai contoh, bilik bersih Kelas 5 ISO mempunyai maksimum 105 zarah/m3. Kedua-dua FS 209E dan ISO 14644-1 mengandaikan bahawa terdapat hubungan logaritma antara saiz zarah dan kepekatan zarah. Oleh itu, kepekatan zarah sifar tidak wujud. Sesetengah kelas tidak memerlukan ujian untuk saiz zarah tertentu kerana kepekatannya terlalu rendah atau terlalu tinggi untuk praktikal, tetapi ruang kosong sedemikian tidak boleh dianggap sifar. Memandangkan 1m3 adalah kira-kira 35 kaki padu, kedua-dua piawaian ini secara kasarnya setara apabila mengukur zarah 0.5μm. Udara dalaman biasa adalah kira-kira Kelas 1,000,000 atau ISO 9.
ISO 14644-1 dan ISO 14698 ialah piawaian bukan kerajaan yang dibangunkan oleh Pertubuhan Piawaian Antarabangsa (ISO). Yang pertama terpakai kepada bilik bersih secara umum; yang kedua kepada bilik bersih di mana pencemaran biologi mungkin menjadi isu.
Agensi kawal selia semasa termasuk: ISO, USP 800, Piawaian Persekutuan AS 209E (piawaian sebelumnya, masih digunakan) Akta Kualiti dan Keselamatan Ubat (DQSA) telah diwujudkan pada November 2013 untuk menangani kematian akibat pengkompaunan ubat dan kejadian buruk yang serius. Akta Makanan, Ubat dan Kosmetik Persekutuan (Akta FD&C) menetapkan garis panduan dan dasar khusus untuk formulasi manusia. 503A diselia oleh kakitangan yang diberi kuasa (ahli farmasi/doktor) oleh agensi yang diberi kuasa negeri atau persekutuan 503B berkaitan dengan kemudahan penyumberan luar dan memerlukan penyeliaan langsung oleh ahli farmasi berlesen dan tidak perlu menjadi farmasi berlesen. Kemudahan memperoleh lesen melalui Pentadbiran Makanan dan Ubat (FDA).
Garis panduan GMP EU adalah lebih ketat daripada garis panduan lain dan memerlukan bilik bersih untuk mencapai kiraan zarah semasa beroperasi (semasa pengeluaran) dan semasa rehat (apabila tiada pengeluaran berlaku tetapi AHU bilik dihidupkan).
8. Soalan daripada pelajar baru makmal
(1). Bagaimanakah anda masuk dan keluar dari bilik bersih? Orang ramai dan barang masuk dan keluar melalui pintu masuk dan keluar yang berbeza. Orang ramai masuk dan keluar melalui kunci udara (sesetengahnya mempunyai pancuran mandian udara) atau tanpa kunci udara dan memakai peralatan pelindung seperti hud, topeng, sarung tangan, but dan pakaian pelindung. Ini adalah untuk meminimumkan dan menyekat zarah yang dibawa masuk oleh orang yang memasuki bilik bersih. Barang masuk dan keluar dari bilik bersih melalui saluran kargo.
(2). Adakah terdapat apa-apa yang istimewa tentang reka bentuk bilik bersih? Pilihan bahan binaan bilik bersih tidak sepatutnya menghasilkan sebarang zarah, jadi salutan lantai epoksi atau poliuretana secara keseluruhan adalah lebih diutamakan. Panel pembahagi sandwic keluli tahan karat yang digilap atau keluli lembut bersalut serbuk dan panel siling digunakan. Sudut bersudut tepat dielakkan oleh permukaan melengkung. Semua sambungan dari sudut ke lantai dan sudut ke siling perlu ditutup dengan pengedap epoksi untuk mengelakkan sebarang pemendapan atau penjanaan zarah pada sambungan. Peralatan di bilik bersih direka bentuk untuk menghasilkan pencemaran udara yang minimum. Hanya gunakan mop dan baldi yang dibuat khas. Perabot bilik bersih juga harus direka bentuk untuk menghasilkan zarah yang minimum dan mudah dibersihkan.
(3). Bagaimana untuk memilih disinfektan yang betul? Pertama, analisis persekitaran perlu dijalankan untuk mengesahkan jenis mikroorganisma yang tercemar melalui pemantauan persekitaran. Langkah seterusnya adalah untuk menentukan disinfektan yang boleh membunuh bilangan mikroorganisma yang diketahui. Sebelum menjalankan ujian kematian masa sentuhan (kaedah pencairan tiub uji atau kaedah bahan permukaan) atau ujian AOAC, disinfektan sedia ada perlu dinilai dan disahkan sesuai. Untuk membunuh mikroorganisma di dalam bilik bersih, terdapat dua jenis mekanisme putaran disinfektan secara amnya: ① Putaran satu disinfektan dan satu sporisida, ② Putaran dua disinfektan dan satu sporisida. Selepas sistem pembasmian kuman ditentukan, ujian keberkesanan bakterisida boleh dilakukan untuk menyediakan asas bagi pemilihan disinfektan. Selepas melengkapkan ujian keberkesanan bakterisida, ujian kajian lapangan diperlukan. Ini adalah cara penting untuk membuktikan sama ada SOP pembersihan dan pembasmian kuman dan ujian keberkesanan bakterisida disinfektan adalah berkesan. Lama-kelamaan, mikroorganisma yang sebelum ini tidak dikesan mungkin muncul, dan proses pengeluaran, kakitangan, dan sebagainya juga mungkin berubah, jadi SOP pembersihan dan pembasmian kuman perlu dikaji semula secara berkala untuk mengesahkan sama ada ia masih terpakai pada persekitaran semasa.
(4). Koridor bersih atau koridor kotor? Serbuk seperti tablet atau kapsul adalah koridor bersih, manakala ubat steril, ubat cecair, dan sebagainya adalah koridor kotor. Secara amnya, produk farmaseutikal berlembapan rendah seperti tablet atau kapsul adalah kering dan berdebu, jadi terdapat kemungkinan besar risiko pencemaran silang yang ketara. Jika perbezaan tekanan antara kawasan bersih dan koridor adalah positif, serbuk akan terlepas dari bilik ke koridor dan kemungkinan besar akan dipindahkan ke bilik bersih seterusnya. Mujurlah, kebanyakan persediaan kering tidak mudah menyokong pertumbuhan mikrob, jadi sebagai peraturan umum, tablet dan serbuk dihasilkan di kemudahan koridor bersih kerana mikroorganisma yang terapung di koridor tidak dapat menemui persekitaran di mana ia boleh berkembang maju. Ini bermakna bilik mempunyai tekanan negatif ke koridor. Untuk produk farmaseutikal steril (diproses), aseptik atau biobeban rendah dan cecair, mikroorganisma biasanya menemui kultur sokongan untuk berkembang maju, atau dalam kes produk diproses steril, satu mikroorganisma boleh menjadi bencana. Oleh itu, kemudahan ini sering direka bentuk dengan koridor kotor kerana tujuannya adalah untuk menghalang mikroorganisma yang berpotensi daripada memasuki bilik bersih.
Masa siaran: 20-Feb-2025