pengenalan
Dalam pengertian farmaseutikal, bilik bersih merujuk kepada bilik yang memenuhi spesifikasi aseptik GMP. Disebabkan oleh keperluan ketat peningkatan teknologi pembuatan pada persekitaran pengeluaran, bilik bersih makmal juga dikenali sebagai "penjaga pembuatan mewah."
1. Apakah bilik bersih
Bilik bersih, juga dikenali sebagai bilik bebas habuk, biasanya digunakan sebagai sebahagian daripada pengeluaran industri profesional atau penyelidikan saintifik, termasuk pembuatan farmaseutikal, litar bersepadu, CRT, LCD, OLED dan paparan LED mikro, dsb.
Bilik bersih direka bentuk untuk mengekalkan tahap zarah yang sangat rendah, seperti habuk, organisma bawaan udara atau zarah terwap. Khususnya, bilik bersih mempunyai tahap pencemaran terkawal, yang ditentukan oleh bilangan zarah setiap meter padu pada saiz zarah yang ditentukan.
Bilik bersih juga boleh merujuk kepada mana-mana ruang pembendungan tertentu di mana langkah-langkah ditetapkan untuk mengurangkan pencemaran zarah dan mengawal parameter persekitaran lain seperti suhu, kelembapan dan tekanan. Dalam pengertian farmaseutikal, bilik bersih ialah bilik yang memenuhi keperluan spesifikasi GMP yang ditakrifkan dalam spesifikasi aseptik GMP. Ia adalah gabungan reka bentuk kejuruteraan, pembuatan, kemasan dan kawalan operasi (strategi kawalan) yang diperlukan untuk menukar bilik biasa kepada bilik bersih. Bilik bersih digunakan dalam banyak industri, di mana-mana zarah kecil boleh memberi kesan buruk pada proses pengeluaran.
Bilik bersih berbeza dari segi saiz dan kerumitan serta digunakan secara meluas dalam industri seperti pembuatan semikonduktor, farmaseutikal, bioteknologi, peranti perubatan dan sains hayat, serta pembuatan proses kritikal yang biasa dalam aeroangkasa, optik, ketenteraan dan Jabatan Tenaga.
2. Pembangunan bilik bersih
Bilik bersih moden telah dicipta oleh ahli fizik Amerika Willis Whitfield. Whitfield, sebagai pekerja Sandia National Laboratories, mereka bentuk asal untuk bilik bersih pada tahun 1966. Sebelum ciptaan Whitfield, bilik bersih awal sering menghadapi masalah dengan zarah dan aliran udara yang tidak dapat diramalkan.
Whitfield mereka bentuk bilik bersih dengan aliran udara yang tetap dan ditapis ketat untuk memastikan ruang bersih. Kebanyakan kemudahan pembuatan litar bersepadu di Silicon Valley dibina oleh tiga syarikat: MicroAire, PureAire dan Key Plastics. Mereka mengeluarkan unit aliran laminar, kotak sarung tangan, bilik bersih dan pancuran mandian udara, serta tangki kimia dan meja kerja untuk pembinaan "proses basah" litar bersepadu. Ketiga-tiga syarikat itu juga merupakan perintis dalam penggunaan Teflon untuk senapang udara, pam kimia, penyental, senapang air, dan peralatan lain yang diperlukan untuk pengeluaran litar bersepadu. William (Bill) C. McElroy Jr. berkhidmat sebagai pengurus kejuruteraan, penyelia bilik penggubalan, QA/QC, dan pereka bentuk untuk tiga syarikat, dan reka bentuknya menambah 45 paten asal kepada teknologi pada masa itu.
3. Prinsip Aliran Udara Bilik Bersih
Bilik bersih mengawal zarah bawaan udara dengan menggunakan penapis HEPA atau ULPA, menggunakan prinsip aliran udara laminar (aliran sehala) atau turbulen (aliran bukan sehala).
Laminar atau sistem aliran udara sehala mengarahkan udara ditapis dalam aliran berterusan ke bawah atau mendatar ke penapis yang terletak di dinding berhampiran lantai bilik bersih, atau diedarkan semula melalui panel lantai berlubang yang dinaikkan.
Sistem aliran udara lamina biasanya digunakan lebih daripada 80% siling bilik bersih untuk mengekalkan udara yang berterusan. Keluli tahan karat atau bahan bukan penumpahan lain digunakan untuk membina penapis aliran udara laminar dan tudung untuk mengelakkan zarah berlebihan daripada memasuki udara. Aliran udara bergelora, atau bukan satu arah menggunakan tudung aliran udara laminar dan penapis halaju bukan khusus untuk memastikan udara di dalam bilik bersih dalam gerakan berterusan, walaupun tidak semuanya dalam arah yang sama.
Udara kasar cuba menangkap zarah yang mungkin berada di udara dan menghalaunya ke lantai, di mana ia memasuki penapis dan meninggalkan persekitaran bilik bersih. Sesetengah tempat juga akan menambah bilik bersih vektor: udara dibekalkan di sudut atas bilik, penapis hepa berbentuk kipas digunakan, dan penapis hepa biasa juga boleh digunakan dengan saluran bekalan udara berbentuk kipas. Salur keluar udara balik ditetapkan di bahagian bawah bahagian lain. Nisbah ketinggian dengan panjang bilik biasanya antara 0.5 dan 1. Bilik bersih jenis ini juga boleh mencapai kebersihan Kelas 5 (Kelas 100).
Bilik yang bersih memerlukan banyak udara dan biasanya pada suhu dan kelembapan terkawal. Untuk mengurangkan kos menukar suhu atau kelembapan ambien, kira-kira 80% udara diedarkan semula (jika ciri produk membenarkan), dan udara yang dikitar semula ditapis terlebih dahulu untuk menghilangkan pencemaran zarah sambil mengekalkan suhu dan kelembapan yang sesuai sebelum melalui bilik bersih.
Zarah bawaan udara (bahan cemar) sama ada terapung. Kebanyakan zarah bawaan udara perlahan-lahan mendap, dan kadar mendap bergantung pada saiznya. Sistem pengendalian udara yang direka dengan baik harus memberikan udara bersih yang ditapis segar dan diedarkan semula untuk membersihkan bilik bersama-sama, dan membawa zarah keluar dari bilik bersih bersama-sama. Bergantung pada operasi, udara yang diambil dari bilik biasanya diedarkan semula melalui sistem pengendalian udara, di mana penapis mengeluarkan zarah.
Jika proses, bahan mentah atau produk mengandungi banyak lembapan, wap atau gas berbahaya, udara ini tidak boleh diedarkan semula ke bilik. Udara ini biasanya habis ke atmosfera, dan kemudian 100% udara segar disedut ke dalam sistem bilik bersih dan dirawat sebelum memasuki bilik bersih.
Jumlah udara yang memasuki bilik bersih dikawal dengan ketat, dan jumlah udara yang habis juga dikawal dengan ketat. Kebanyakan bilik bersih bertekanan, yang dicapai dengan memasuki bilik bersih dengan bekalan udara yang lebih tinggi daripada udara yang dikeluarkan dari bilik bersih. Tekanan yang lebih tinggi boleh menyebabkan udara bocor keluar dari bawah pintu atau melalui rekahan atau celah kecil yang tidak dapat dielakkan di mana-mana bilik bersih. Kunci kepada reka bentuk bilik bersih yang baik ialah lokasi pengambilan udara (bekalan) dan ekzos (ekzos) yang betul.
Apabila meletakkan bilik bersih, lokasi gril bekalan dan ekzos (kembali) harus menjadi keutamaan. Jeriji salur masuk (siling) dan belakang (pada aras yang lebih rendah) hendaklah terletak pada bahagian bertentangan bilik bersih. Jika pengendali perlu dilindungi daripada produk, aliran udara hendaklah jauh daripada pengendali. FDA AS dan EU mempunyai garis panduan dan had yang sangat ketat untuk pencemaran mikrob, dan plenum antara pengendali udara dan unit penapis kipas serta tikar melekit juga boleh digunakan. Untuk bilik steril yang memerlukan udara Kelas A, aliran udara adalah dari atas ke bawah dan satu arah atau lamina, memastikan udara tidak tercemar sebelum ia menyentuh produk.
4. Pencemaran bilik bersih
Ancaman terbesar terhadap pencemaran bilik adalah daripada pengguna sendiri. Dalam industri perubatan dan farmaseutikal, kawalan mikroorganisma adalah sangat penting, terutamanya mikroorganisma yang mungkin tertumpah dari kulit dan dimendapkan ke dalam aliran udara. Mengkaji flora mikrob bilik bersih adalah sangat penting untuk ahli mikrobiologi dan kakitangan kawalan kualiti untuk menilai trend yang berubah-ubah, terutamanya untuk penyaringan strain tahan dadah dan penyelidikan kaedah pembersihan dan pembasmian kuman. Flora bilik bersih yang tipikal adalah berkaitan terutamanya dengan kulit manusia, dan terdapat juga mikroorganisma daripada sumber lain, seperti dari persekitaran dan air, tetapi dalam kuantiti yang lebih kecil. Genera bakteria biasa termasuk Micrococcus, Staphylococcus, Corynebacterium dan Bacillus, dan genera kulat termasuk Aspergillus dan Penicillium.
Terdapat tiga aspek utama untuk memastikan bilik bersih bersih.
(1). Permukaan dalaman bilik bersih dan peralatan dalamannya
Prinsipnya ialah pemilihan bahan adalah penting, dan pembersihan dan pembasmian kuman harian adalah lebih penting. Untuk mematuhi GMP dan mencapai spesifikasi kebersihan, semua permukaan bilik bersih harus licin dan kedap udara, dan tidak menghasilkan pencemaran sendiri, iaitu, tiada habuk, atau serpihan, tahan kakisan, mudah dibersihkan, jika tidak, ia akan menyediakan tempat untuk pembiakan mikrob, dan permukaannya harus kuat dan tahan lama, dan tidak boleh retak, pecah atau kemek. Terdapat pelbagai bahan untuk dipilih, termasuk panel dagad yang mahal, kaca, dan lain-lain. Pilihan terbaik dan tercantik adalah kaca. Pembersihan dan pembasmian kuman yang kerap hendaklah dijalankan mengikut keperluan bilik bersih di semua peringkat. Kekerapan boleh selepas setiap operasi, beberapa kali sehari, setiap hari, setiap beberapa hari, sekali seminggu, dsb. Adalah disyorkan bahawa meja operasi perlu dibersihkan dan dinyahjangkit selepas setiap operasi, lantai perlu dinyahjangkit setiap hari, dinding perlu dinyahjangkit setiap minggu, dan ruang perlu dibersihkan dan dinyahjangkit setiap bulan mengikut tahap bilik bersih dan piawaian dan spesifikasi yang ditetapkan, dan perlu disimpan.
(2). Kawalan udara di dalam bilik bersih
Secara umum, adalah perlu untuk memilih reka bentuk bilik bersih yang sesuai, melakukan penyelenggaraan tetap, dan melakukan pemantauan harian. Perhatian khusus harus diberikan kepada pemantauan bakteria terapung di dalam bilik bersih farmaseutikal. Bakteria terapung di dalam ruang diekstrak oleh pensampel bakteria terapung untuk mengekstrak isipadu udara tertentu di dalam ruang. Aliran udara melalui piring kontak yang diisi dengan medium kultur tertentu. Hidangan kenalan akan menangkap mikroorganisma, dan kemudian hidangan diletakkan di dalam inkubator untuk mengira bilangan koloni dan mengira bilangan mikroorganisma dalam ruang. Mikroorganisma dalam lapisan lamina juga perlu dikesan, menggunakan pensampel bakteria terapung lapisan lamina yang sepadan. Prinsip kerja adalah serupa dengan pensampelan ruang, kecuali titik pensampelan mesti diletakkan di dalam lapisan lamina. Jika udara termampat diperlukan di dalam bilik steril, ia juga perlu melakukan ujian mikrob pada udara termampat. Menggunakan pengesan udara termampat yang sepadan, tekanan udara udara termampat mesti dilaraskan kepada julat yang sesuai untuk mengelakkan pemusnahan mikroorganisma dan media kultur.
(3). Keperluan untuk kakitangan di dalam bilik bersih
Kakitangan yang bekerja di bilik bersih mesti menerima latihan tetap dalam teori kawalan pencemaran. Mereka masuk dan keluar dari bilik bersih melalui kunci udara, pancuran mandian udara dan/atau bilik persalinan, dan mereka mesti memakai pakaian yang direka khas untuk menutup kulit dan bahan cemar yang berlaku secara semula jadi pada badan. Bergantung pada klasifikasi atau fungsi bilik bersih, pakaian kakitangan mungkin hanya memerlukan perlindungan mudah seperti kot makmal dan tudung, atau ia mungkin tertutup sepenuhnya dan tidak mendedahkan sebarang kulit. Pakaian bilik bersih digunakan untuk menghalang zarah dan/atau mikroorganisma daripada dilepaskan daripada badan pemakai dan mencemarkan alam sekitar.
Pakaian bilik bersih itu sendiri tidak boleh mengeluarkan zarah atau gentian untuk mengelakkan pencemaran alam sekitar. Pencemaran kakitangan jenis ini boleh mengurangkan prestasi produk dalam industri semikonduktor dan farmaseutikal, dan ia boleh membawa kepada jangkitan silang antara kakitangan perubatan dan pesakit dalam industri penjagaan kesihatan, contohnya. Peralatan pelindung bilik bersih termasuk pakaian pelindung, but, kasut, apron, penutup janggut, topi bulat, topeng, pakaian kerja/kot makmal, gaun, sarung tangan dan katil bayi, lengan dan penutup kasut dan but. Jenis pakaian bilik bersih yang digunakan harus mencerminkan bilik bersih dan kategori produk. Bilik bersih aras rendah mungkin memerlukan kasut khas dengan tapak licin sepenuhnya yang tidak akan berdiri di atas habuk atau kotoran. Walau bagaimanapun, atas sebab keselamatan, tapak kasut tidak boleh menyebabkan bahaya tergelincir. Pakaian bilik bersih biasanya diperlukan untuk memasuki bilik bersih. Kot makmal ringkas, penutup kepala dan penutup kasut boleh digunakan untuk bilik bersih Kelas 10,000. Untuk bilik bersih Kelas 100, balutan seluruh badan, pakaian pelindung berzip, gogal, topeng, sarung tangan dan penutup but diperlukan. Di samping itu, bilangan orang di dalam bilik bersih harus dikawal, dengan purata 4 hingga 6 m2/orang, dan operasi harus lembut, mengelakkan pergerakan besar dan pantas.
5. Kaedah pembasmian kuman yang biasa digunakan untuk bilik bersih
(1). Pembasmian kuman UV
(2). Pembasmian kuman ozon
(3). Pensterilan gas Pembasmi kuman termasuk formaldehid, epoksietana, asid peroksiasetik, asid karbolik dan campuran asid laktik, dsb.
(4) Pembasmian kuman
Disinfektan biasa termasuk isopropil alkohol (75%), etanol (75%), glutaraldehyde, Chlorhexidine, dll. Kaedah tradisional membasmi kuman bilik steril di kilang farmaseutikal Cina adalah dengan menggunakan pengasapan formaldehid. Kilang farmaseutikal asing percaya bahawa formaldehid mempunyai bahaya tertentu kepada tubuh manusia. Kini mereka biasanya menggunakan penyemburan glutaraldehid. Disinfektan yang digunakan dalam bilik steril mesti disterilkan dan ditapis melalui membran penapis 0.22μm dalam kabinet keselamatan biologi.
6. Klasifikasi bilik bersih
Bilik bersih dikelaskan mengikut bilangan dan saiz zarah yang dibenarkan bagi setiap isipadu udara. Nombor besar seperti "Kelas 100" atau "Kelas 1000" merujuk kepada FED-STD-209E, yang menunjukkan bilangan zarah 0.5μm atau lebih besar yang dibenarkan bagi setiap kaki padu udara. Piawaian ini juga membenarkan interpolasi; contohnya, SNOLAB diselenggara untuk bilik bersih Kelas 2000. Pembilang zarah udara penyerakan cahaya diskret digunakan untuk menentukan kepekatan zarah bawaan udara yang sama atau lebih besar daripada saiz yang ditentukan di lokasi persampelan tertentu.
Nilai perpuluhan merujuk kepada piawaian ISO 14644-1, yang menentukan logaritma perpuluhan bilangan zarah 0.1μm atau lebih besar dibenarkan bagi setiap meter padu udara. Jadi, sebagai contoh, bilik bersih Kelas 5 ISO mempunyai maksimum 105 zarah/m3. Kedua-dua FS 209E dan ISO 14644-1 mengandaikan bahawa terdapat hubungan logaritma antara saiz zarah dan kepekatan zarah. Oleh itu, kepekatan zarah sifar tidak wujud. Sesetengah kelas tidak memerlukan ujian untuk saiz zarah tertentu kerana kepekatan terlalu rendah atau terlalu tinggi untuk praktikal, tetapi kosong tersebut tidak boleh dianggap sifar. Memandangkan 1m3 ialah kira-kira 35 kaki padu, kedua-dua piawai adalah kira-kira setara apabila mengukur zarah 0.5μm. Udara dalaman biasa adalah kira-kira Kelas 1,000,000 atau ISO 9.
ISO 14644-1 dan ISO 14698 ialah piawaian bukan kerajaan yang dibangunkan oleh International Organization for Standardization (ISO). Yang pertama digunakan untuk membersihkan bilik secara umum; yang terakhir untuk membersihkan bilik di mana biokontaminasi mungkin menjadi isu.
Agensi kawal selia semasa termasuk: ISO, USP 800, Standard Persekutuan AS 209E (standard sebelumnya, masih digunakan) Akta Kualiti dan Keselamatan Dadah (DQSA) telah ditubuhkan pada November 2013 untuk menangani kematian pengkompaunan dadah dan kejadian buruk yang serius. Akta Makanan, Dadah dan Kosmetik Persekutuan (Akta FD&C) menetapkan garis panduan dan dasar khusus untuk formulasi manusia. 503A diawasi oleh kakitangan yang diberi kuasa (ahli farmasi/pakar perubatan) oleh agensi yang diberi kuasa negeri atau persekutuan 503B berkaitan dengan kemudahan penyumberan luar dan memerlukan penyeliaan terus oleh ahli farmasi berlesen dan tidak perlu menjadi farmasi berlesen. Kemudahan mendapatkan lesen melalui Pentadbiran Makanan dan Dadah (FDA).
Garis panduan GMP EU adalah lebih ketat daripada garis panduan lain dan memerlukan ruang bersih untuk mencapai kiraan zarah semasa beroperasi (semasa pengeluaran) dan dalam keadaan rehat (apabila tiada pengeluaran berlaku tetapi bilik AHU dihidupkan).
8. Soalan daripada orang baru makmal
(1). Bagaimana anda masuk dan keluar dari bilik bersih? Orang dan barang masuk dan keluar melalui pintu masuk dan keluar yang berbeza. Orang masuk dan keluar melalui kunci udara (sesetengahnya mempunyai pancuran mandian udara) atau tanpa kunci udara dan memakai peralatan perlindungan seperti tudung, topeng, sarung tangan, but dan pakaian pelindung. Ini adalah untuk meminimumkan dan menyekat zarah yang dibawa masuk oleh orang yang memasuki bilik bersih. Barang masuk dan keluar dari bilik bersih melalui saluran kargo.
(2). Adakah terdapat sesuatu yang istimewa tentang reka bentuk bilik bersih? Pilihan bahan binaan bilik bersih tidak boleh menghasilkan sebarang zarah, jadi keseluruhan salutan lantai epoksi atau poliuretana lebih diutamakan. Keluli tahan karat yang digilap atau panel sekatan sandwic keluli lembut bersalut serbuk dan panel siling digunakan. Sudut bersudut tepat dielakkan oleh permukaan melengkung. Semua sambungan dari sudut ke lantai dan sudut ke siling perlu dimeterai dengan pengedap epoksi untuk mengelakkan sebarang pemendapan atau penjanaan zarah pada sambungan. Peralatan di dalam bilik bersih direka untuk menghasilkan pencemaran udara yang minimum. Hanya gunakan mop dan baldi yang dibuat khas. Perabot bilik bersih juga harus direka bentuk untuk menghasilkan zarah yang minimum dan mudah dibersihkan.
(3). Bagaimana untuk memilih pembasmi kuman yang betul? Pertama, analisis alam sekitar perlu dijalankan untuk mengesahkan jenis mikroorganisma yang tercemar melalui pemantauan alam sekitar. Langkah seterusnya ialah menentukan pembasmi kuman yang boleh membunuh sejumlah mikroorganisma yang diketahui. Sebelum menjalankan ujian lethality time contact (kaedah pencairan tabung uji atau kaedah bahan permukaan) atau ujian AOAC, pembasmi kuman sedia ada perlu dinilai dan disahkan sesuai. Untuk membunuh mikroorganisma di dalam bilik bersih, secara amnya terdapat dua jenis mekanisme putaran pembasmi kuman: ① Putaran satu pembasmi kuman dan satu sporsida, ② Putaran dua pembasmi kuman dan satu sporsida. Selepas sistem pembasmian kuman ditentukan, ujian keberkesanan bakteria boleh dilakukan untuk menyediakan asas pemilihan pembasmi kuman. Selepas melengkapkan ujian keberkesanan bakteria, ujian kajian lapangan diperlukan. Ini adalah cara penting untuk membuktikan sama ada SOP pembersihan dan pembasmian kuman dan ujian keberkesanan bakteria pembasmi kuman adalah berkesan. Dari masa ke masa, mikroorganisma yang tidak dapat dikesan sebelum ini mungkin muncul, dan proses pengeluaran, kakitangan, dsb. mungkin juga berubah, jadi SOP pembersihan dan pembasmian kuman perlu disemak dengan kerap untuk mengesahkan sama ada ia masih terpakai kepada persekitaran semasa.
(4). Koridor bersih atau koridor kotor? Serbuk seperti tablet atau kapsul adalah koridor yang bersih, manakala ubat steril, ubat cecair dan lain-lain adalah koridor yang kotor. Secara amnya, produk farmaseutikal lembapan rendah seperti tablet atau kapsul adalah kering dan berdebu, jadi terdapat kemungkinan besar risiko pencemaran silang yang ketara. Jika perbezaan tekanan antara kawasan bersih dan koridor adalah positif, serbuk akan terlepas dari bilik ke koridor dan kemudian kemungkinan besar dipindahkan ke bilik bersih seterusnya. Nasib baik, kebanyakan persediaan kering tidak mudah menyokong pertumbuhan mikrob, jadi sebagai peraturan umum, tablet dan serbuk dihasilkan di kemudahan koridor yang bersih kerana mikroorganisma yang terapung di koridor tidak dapat mencari persekitaran di mana mereka boleh berkembang maju. Ini bermakna bilik itu mempunyai tekanan negatif ke koridor. Untuk produk farmaseutikal steril (diproses), aseptik atau bioburden rendah dan cecair, mikroorganisma biasanya mencari kultur sokongan untuk berkembang maju, atau dalam kes produk diproses steril, satu mikroorganisma boleh menjadi bencana. Oleh itu, kemudahan ini sering direka bentuk dengan koridor yang kotor kerana tujuannya adalah untuk memastikan mikroorganisma yang berpotensi keluar dari bilik bersih.
Masa siaran: Feb-20-2025